Le malattie metaboliche e cardiovascolari rappresentano la prima causa di morbidità e mortalità nel mondo, con quadri cronici (cardiopatia, sarcopenia, vasculopatia periferica) che influenzano negativamente il decorso di altre patologie (es. cancro e infezioni). Queste malattie hanno quindi un grande impatto sulla salute globale e sono responsabili di un’alta percentuale della spesa farmaceutica mondiale, ma mostrano una grande variabilità nella risposta alla terapia e negli esiti. Lo Spoke 4 affronta la necessità di nuovi farmaci mirati al meccanismo patogenetico, identificando e validando bersagli molecolari per farmaci a RNA (sh/si/mi/mRNA). In particolare, lo Spoke 4 si focalizza sulle seguenti patologie: atrofia muscolare e invecchiamento, obesità, sindrome metabolica e diabete di tipo 2, ipertensione, e cardiomiopatie congenite e acquisite.
Le attività dello Spoke 4 sono suddivise in tre Work Packages (WP):
Il WP 4.1 si occupa di ATROFIA MUSCOLARE E INVECCHIAMENTO. Utilizzando sh/siRNA e miRNA, i gruppi di ricerca partecipanti hanno identificato un sottoinsieme di bersagli che, se inibiti nei muscoli dei topi, determinano un recupero della massa, della forza e della funzione/metabolismo mitocondriale in diverse condizioni cataboliche come il cancro, l’immobilizzazione, la perdita di innervazione, il diabete/obesità e l’invecchiamento. Il lavoro mira a sviluppare farmaci a base di RNA efficaci a partire da questi studi fondamentali.
Il WP 4.2 si occupa di OBESITÀ, SINDROME METABOLICA E DIABETE MELLITO e delle relative anomalie metaboliche e complicazioni a livello degli organi finali. Il rimodellamento del tessuto adiposo e l’infiammazione sono i principali responsabili dell’insulino-resistenza associata all’obesità e delle malattie cardiovascolari. Affrontare il tessuto adiposo disfunzionale eviterà la progressione verso le complicazioni delle malattie metaboliche. Inoltre, i gruppi di ricerca partecipanti hanno identificato diverse molecole critiche nella patogenesi (ad esempio l’oncostatina M, la p66Shc e l’aldosterone sintasi) nel diabete di tipo 2 e nell’ipertensione arteriosa (componenti cruciali della sindrome metabolica), che verranno prese di mira con nuovi approcci basati sull’RNA.
Il WP 4.3 si occupa delle CARDIOMIOPATIE. Le malattie del miocardio comprendono diverse patologie dovute a difetti genetici del cardiomiocita, l’unità cellulare contrattile del miocardio, o a noxae estrinseche, ma spesso ereditarie, come nel caso dell’infarto miocardico dovuto all’aterosclerosi coronarica o della fibrosi miocardica conseguente all’ipertensione arteriosa non controllata. In tutti i casi, il tessuto miocardico subisce un profondo rimodellamento, durante il quale l’area del tessuto contrattile viene ridotta e sostituita da tessuto fibrotico non funzionale, di solito in seguito a infiammazione del tessuto. I progressi della tecnologia di sequenziamento del DNA hanno permesso l’identificazione di nuove molecole di RNA, che svolgono un ruolo critico in molti aspetti della biologia cellulare o nello studio della cellularità miocardica a livello di singola cellula. Il WP 4.3 mira a sfruttare gli approcci di terapia genica e dell’RNA per curare le malattie del miocardio e a utilizzare la riprogrammazione cellulare per stabilire modelli di malattie del miocardio o per la terapia di sostituzione delle cellule cardiache.
Lo Spoke 4 mira a creare una piattaforma automatizzata all’avanguardia per la propagazione generale e lo screening di linee cellulari, sferoidi e organoidi. Questa piattaforma serve come struttura centrale per lo screening di farmaci a base di RNA con saggi multipli che utilizzano diverse letture, tra cui assorbenza, fluorescenza, luminescenza e imaging. La piattaforma comprende un manipolatore di liquidi, incubatori, lavapiastre, dispensatori e un lettore di piastre multimodale con capacità di imaging di base. La microscopia ad alto contenuto viene eseguita in una struttura separata e vicina. In genere, la piattaforma consente la completa automazione di saggi basati su cellule in piastre a 96 e 384 pozzetti.
Sono in corso collaborazioni con gli spoke orizzontali e verticali. Attualmente sono state avviate o sono in fase di pianificazione interazioni con i seguenti spokes:
Spoke 6 per la progettazione di una terapia efficiente a base di RNA
Spoke 7 per lo sviluppo di un nuovo design in silico di oligonucleotidi antisenso
Spoke 8 per lo sviluppo di piattaforme di somministrazione intelligenti per indirizzare i tessuti di interesse dello spoke
Spoke 9 per il test di sistemi reporter per la verifica in vitro e in vivo dell’efficienza di consegna e traduzione dell’RNA da parte di nuovi sensori di consegna
Spoke 10 per la validazione preclinica delle terapie a base di RNA